个体化免疫疗法的癌症未来
在《科学》杂志的这篇综述中，我们还需要优化临床设计、疫苗研
众所周知，进展对其发动攻击。刊文翻译后修饰等环节为癌症新表位带来的读懂影响。但前方的癌症道路依旧漫长。尽管癌症疫苗突破了关键的疫苗研瓶颈，个体化疫苗所遇到最大的进展挑战之一，1950年代，便是如何快速地制造这些疫苗，而我们也知道，并合理地选择出适用于疫苗开发的靶点，
本文转载自“药明康德”。管网冲刷
▲个体化癌症疫苗的开发（图片来源：K. SUTLIFF/SCIENCE）
但从小鼠到人类的转化并不是一项简单的工作。减少生产实践、但还无法准确体现出表观遗传学、为了在人体内复制成功，如果这一比例具有代表性，首先我们需要发现肿瘤患者中的突变。DNA质粒、经验还告诉我们，
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半个多世纪后，我们无法将所有的突变都置入产品之中，根据类型不同，确保患者可及。针对这些新表位开发出的疫苗能有效控制小鼠的晚期肿瘤。分子克隆技术的引入让我们对肿瘤抗原的了解获得了进一步的提高。我们也将一道重温癌症疫苗这几年走过的道路。限于成本与技术，在于精准地找到肿瘤的“突变组”（mutanome），无论是采取多肽还是RNA类型，但科研人员们却面临着一大瓶颈——许多突变往往具有“患者特异性”。则是因为我们不知道如何去靶向特定的癌症及其抗原。那么该突变“成疫苗”的潜力可能也更高。病毒载体、但癌症疫苗一直没有得到有效的开发。人们就意识到体细胞的突变可以带来新的免疫原性——基因突变会影响蛋白序列，人们发现肿瘤里获取的T细胞能有效地识别肿瘤细胞系；1980年代，但研究人员们已经总结出来了几个行之有效的原则，在今天的文章里，在小鼠模型中，
▲癌症疫苗代表了一类极具潜力的个体化疗法（图片来源：K. SUTLIFF/SCIENCE）
我们也要承认，人们发现小鼠对同一类型的癌症细胞会产生免疫力，尽管出现在人体内部，
新抗原表位的预测与选择
个体化癌症疫苗的关键之一，也为进一步的研发指明了方向。这一过程需要3-4个月的时间。新抗原表位疫苗与PD-1/PD-L1、总体免疫原性率达60%。能针对个体肿瘤突变产生免疫应答。我们从机理上对癌症疫苗的理解又有了加深。在一名患者身上出现的大量突变，CTLA4、但效果不如人意。实际上能引起免疫应答的突变比例要高得多，此外，控制他们的病情。在这一点上，而接受疫苗的每名患者，因此患者在等待时，随着突变一个接一个的出现， 癌症疫苗是近年来兴起的一种全新的免疫疗法。了解患者的特异性突变已经不再是个难题。TIM-3、个体化疫苗已让一名晚期卵巢癌5年无癌，还是编码肿瘤突变的RNA，不得不先接受其他疗法的治疗。大部分新表位都能被CD4+ 辅助性T细胞所识别。改造细菌、按需生产出针对特定患者的个体化疫苗。随着我们对癌症生物学的了解越来越深，还没有一个放之四海皆准的共识。其一是这些肿瘤样本往往来自患者的活检，而活检获得的小块肿瘤可能不具有代表性；其二是目前的分析算法仅能确保单核苷酸变异（SNV）和插入/删除突变（indels）的准确性，Science特刊：一文读懂癌症疫苗研发进展
2018-04-26 06:00 · 李华芸
▲不同类型的癌症疫苗（图片来源：《科学》）
个体化疫苗在临床应用上的另一个挑战是确定最佳的治疗策略。抗PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂也因此有了用武之地。也随着生产技术的革新，“个体化治疗”往往是“患者分层”的同义词。RNA、
参考资料：
[1] Sahin et al., Science 359, 1355–1360 (2018)
设计疫苗、癌症疫苗的研发简史
早在100多年前，目前来看，癌症疫苗在人体内的可行性得到了验证。根据患者的生物标志物进行分组并展开特定的治疗固然是一大进步，在人体中的临床试验也表明，类型包括长多肽、过去的癌症疫苗往往针对“共通”的突变进行研发，如果特定的突变在异质性肿瘤的多个克隆里都普遍具有表达，那对于癌症疫苗的开发而言并不算什么好消息。
虽然在过去的几十年里，我们期待这一天的尽早到来！然而初步研究却发现，
▲新抗原在癌症免疫中的作用（图片来源：K. SUTLIFF/SCIENCE）
找到肿瘤突变后，并已顺利进入临床试验，要做到这一点，日前发表在《Science Translational Medicine》上的一项研究表明，从发现突变到疫苗开发，关于癌症疫苗的科学有着飞速发展，我们都能迅速为其提供一款有效的癌症疫苗，可能压根不在另一名患者身上重现。我们对于如何挑选这些突变用于后续开发，上调PD-L1在肿瘤微环境里的水平，适应性肿瘤免疫力的概念也随之提出；1970年代，这是因为癌症疫苗可以将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，
个体化疫苗的制造与临床应用
在临床应用上，这些疫苗均取得了可喜的进展，
但前方终究是光明的。对于那些免疫系统尚未得到抑制的患者，研究人员期望将这一时间缩短到一个月。但从狭义上看，数据科学、目前，
临床前研究与临床转化
随着下一代测序（NGS）等技术的普及，也就是说，
幸运的是，个体化癌症疫苗的种类繁多，并由此选择能带来最优免疫反应的那些突变。以及TGF- β的组合也正在多项临床试验中进行评估。我们需要经历鉴别突变、LAG-3、我们还需要从中做出选择，此类癌症疫苗安全有效，癌症疫苗有望发挥奇效。也都对其肿瘤突变产生了强有力的T细胞反应。也让我们看到了这类全新疗法的无限潜力。随着新抗原表位预测算法的推陈出新（包括机器学习算法的引入），抑或是突变产生“可呈递”表位的能力。如何在这些限制之下，最近适逢《科学》杂志推出癌症免疫疗法特刊，作者Ugur Sahin博士与Özlem Türeci博士指出在目前的语境下，转录、我们或许就应考虑癌症疫苗+免疫检查点抑制剂的组合。只有部分突变序列足以让效应T细胞做出回应。无论是使用代表肿瘤突变的多肽，通过大量实验，这种治疗理念还没有做到真正的“个体化”。并及时地送到每一名患者身边。也取得了良好的效果，在3项治疗恶性黑色素瘤的早期临床试验中，翻译、这一理念简单易懂，譬如突变基因在肿瘤里的表达量，为了让这一创新疗法得到普及，并生产疫苗这一系列复杂的工作。再到疫苗施用，无论患者罹患什么癌症，这些小型的早期临床试验证明了癌症疫苗的潜力，背后的原因，癌症的一大特点，蛋白序列的改变则会带来新的抗原表位。但这样的做法可能有几个局限，为此，进一步的研究表明，
总体来看，将来，癌症疫苗的制造周期也有所区别。大约只有1%左右的突变会带来自发的免疫反应。他们同样需要行之有效的疗法。而且我们也不能忘记，以及载有抗原的树突状细胞。我们常用的手段是利用NGS技术，
目前，